100小时临床试验

在Alvea，我们花了很多时间思考如何更快地进行临床试验。有一次，我们甚至考虑是否可以将动物测试设施、生产管线、实验室和临床试验站点全部放进一架大型飞机中。虽然你可能觉得这听起来很荒谬，但当人类决定要实现某件事时，我们有能力做出疯狂的事情，包括在海外军事基地开设汉堡王。（我没有核实过这条推文，但它很好地说明了人类甚至可以完成更多日常的事情）

DARPA的全球按需核酸（NOW）项目是少数资助快速生产医疗对抗措施（MCM）制造平台的努力之一。然而，快速制造是不够的：我们还需要评估MCM的有效性和安全性，并将MCM分发给相关人群。完成这些是一个巨大的运营挑战，而NOW并未解决这个问题。举个例子，最近的一次埃博拉疫情有两种候选疫苗，但启动测试的速度太慢，尽管有超过100例病例，却没有招募到任何人。

比尔·盖茨在他的GERM（全球流行病应对和动员）团队提案中概述了一个国际团队的重要性，该团队在具有大流行潜力的新病原体出现时应具有消防员精神。据我所知，GERM目前并没有被认真推进。

在检测到疫情爆发后的几天内，我相信一个小团队可以分发约1,000剂任何储备的候选疫苗，并建立环形接种试验来评估候选疫苗的有效性。他们将使用预先批准的文件运行，不依赖外部供应商，将时间线缩短到几天或几周，而不是几个月。当然，我们会把一切都放进一架A380飞机。如果美国在二战期间有冰淇淋船，那么在2020年代我们应该有疫苗飞机。

这是我们在Alvea开发的实现这一目标的蓝图。我们的”本地应急响应”方法是对CEPI百日使命的补充，后者专注于在检测到危险病原体后100天内使疫苗准备好大规模生产。

100小时制药应急和准备团队

救护车、消防队和警察以不到15分钟到达紧急现场为基准。分散化和移动化的准备、结构化和反复的培训、算法化执行以及广泛的技术研发使这一切成为可能。

人类需要同等的制药准备和应急能力来阻止大流行病的蔓延：面对指数增长的威胁，速度是决定性因素。

当病原体攻击人体时，先天免疫系统迅速提供第一反应，在适应性免疫系统的更具针对性的过程生效之前，争取时间并抑制致病性。为了让人类做好应对新的大流行威胁的准备，需要在两个类似领域进行发展：

• 广泛有效的疫苗和治疗药物，储备起来以便在疫情爆发时立即部署和评估

• 疫情开始后极其快速的针对性产品开发和部署

在这里，我们认为100小时的时间线是一个大胆但现实的疫情首次响应目标。在识别潜在疫情爆发（T0）后的100小时内，储备的广效药物医疗对抗措施（MCM）应被部署到预先批准的临床试验中，针对性的候选疫苗和治疗药物应开始生产测试，同时大规模生产也并行启动。核酸药物代表了一种目前可用的、极具前景的制药大流行准备和应急技术。与任何其他方式不同，像RNA和DNA这样的核酸可以构成治疗药物、疫苗和联合产品的基础，使得从单一制造工艺中可以创造出极其多样化的药物。至关重要的是，这是一种”即插即用”技术，拥有大量安全数据和全球庞大的制造能力，在灾难情况下可以被用来快速制造有效疫苗。

需要建立一个100小时制药应急和准备（PREP）团队，其使命是遏制疫情爆发和拯救生命。该团队将全天候24/7待命，在疫情爆发地点制造、部署和评估针对病原体的药物效力。100小时的制药应急响应时间线可能是繁荣社会与数百万人死亡之间的差异。

广泛有效的疫苗和治疗药物，储备以便在疫情爆发时立即部署和评估

我们认为，大流行抑制的最佳方法需要多种不同的MCM来覆盖一系列威胁。这些必须能够快速获取并准备好供人使用。许多目前储备的疫苗针对特定的病原体毒株，在大流行事件中要么无用，要么需要更新。现有储备中包含大量的少数疫苗（直到最近，美国国家储备预算的大约一半用于炭疽疫苗）和治疗药物。

覆盖十种或更多病毒家族毒株的广效药物MCM有可能在疫情爆发的最早阶段成为有效的即时响应，实现遏制或与其他非药物干预（NPI）措施结合争取宝贵时间，直到更有针对性的方法可用。

疫情开始后极其快速的针对性产品开发

一旦识别到威胁，就需要开始针对性产品开发。端到端集成和自动化的药物开发和制造流程可以在几天而不是几周或几个月内生成适合人体使用的实验批次。

预先批准的、与病毒无关的制造工艺、批次放行规格以及分析性而非临床前测试将促进这一点。开发需要独立于外部服务提供商和供应链，不依赖缓慢的生物过程（如基于细胞的制造）。在和平时期，将通过定期的设备测试和工艺验证来保持持续的就绪状态。值得注意的是，储存生产首批1,000剂药物的原料比储存数千万剂要可行得多。

其他加速大流行产品开发的宏大提案也存在。CEPI的100天疫苗准备就绪授权时间线允许约30天来开发和制造用于临床使用的病原体特异性疫苗，设计最快可在2天内完成。在新冠期间，我们离这个目标并不远：Moderna在序列发布后42天内制造了第一批疫苗。使用当前技术，从疫苗序列到mRNA疫苗实验批次只需大约一周时间。通过堆叠和自动化现有技术，这一时间线可以压缩到几天。

100小时制药应急和准备（PREP）团队/特种部队

即使在医院内部，尽管非急诊医生和护士本身就是医疗保健专家，他们也会迅速将需要心肺复苏的患者交接给专业团队以确保最佳治疗。时间和专业知识很重要。同样，制药应急响应的价值是指数级的，越接近T0可用，价值越大。指数增长的每一个小时都会降低遏制的概率。因此，广效药物MCM和快速开发的全部价值只有在疫情爆发最早信号时就有专门的资源来部署和开发MCM时才能实现。制药应急和准备（PREP）团队将承担这一职能，具备以下能力：

• **部署针对所有病毒家族的储备广效药物MCM：**立即获取分散储备的预先批准药物MCM，并能够通过飞机和直升机在疫情爆发地点的预先批准研究中部署和评估它们

• **端到端测序、自动化药物设计和开发系统：**允许以最少的人为参与进行”即时”RNA药物设计和开发的技术

• **超快速无细胞GMP级mRNA制造：**包括过程控制和批次放行在内的全自动制造，允许远程（例如在运输失败的情况下）以批准的工艺制造任何储备的RNA MCM，并制造由AI引导的设计和开发过程生产的针对性MCM，以立即进行人体测试

• **集装箱化基础设施部署到疫情爆发地点：**集装箱化的完整基础设施栈（测序技术、制造设备、储备MCM和原料仓库、临床试验站点、软件栈等）全天候24/7准备通过飞机、船舶或公路运输

• **全面培训和认证的执行算法：**完整的”从新病原体到首次人体试验”流程编纂在标准操作程序和算法中，类似于心肺复苏专业人员使用的那些

• **实现100小时时间线：**以下表格列出了部署后前100小时的高级事件序列。

100小时时间线里程碑

小时	里程碑
1	接收和验证疫情信号。向PREP团队成员发出警报。
2	确认疫情爆发并立即空运部署携带Illumina NextSeq（或类似设备）宏基因组测序设备的值班侦察团队。一组针对已知病原体和病原体家族的快速PCR/侧流检测。激活额外人员。对当地非PREP工作人员进行协调和远程指导（采样、接触者追踪等）。
5	侦察团队到达疫情中心并进行进一步确认步骤，包括全面的快速测试并建立当地总部。向疫情中心部署第一个PREP分队。继续对当地非PREP工作人员进行即将到来的程序的远程培训。
10	第一个分队团队开始使用基于病原体早期特征的储备MCM在预先批准的环形接种和治疗试验中招募疑似感染者。将早期特征信息传达给全球RNA制造站点，开始大规模生产相关储备MCM。自动化药物开发流程启动。如果是误报，则调整操作并召回团队。
20	部署第二个PREP分队团队，运送更多专业设备。在疫情爆发地点建立当地总部。开始第一个针对性候选药物的GMP制造。
30	使用储备疫苗和治疗药物对所有已知（接触）病例在预先批准的试验中完成环形接种。
50	使用储备治疗药物对所有当地医疗保健人员完成接种。开始第二个针对性候选药物的GMP制造。
75	开始第三个针对性候选药物的GMP制造。环形接种试验的首批结果发布在持续更新的开放获取数据库中。
100	储备工作的早期结果数据可用。第一个针对性候选药物的1,000剂可用于管理和在当地试验中使用。向扩大规模的制造站点进行技术转让。与当地当局建立接种中心。