药物开发中的利益相关方（药物开发解读系列 1/6）

我们将讨论药物开发中的利益相关方、他们之间的制衡机制，并分享如何与他们建立联系的建议：

监管机构，如 FDA，负责制定标准并进行检查以确保合规；
申办方，如制药公司，负责监督整个流程并承担将药物推向市场的责任；
供应商，如合同研究组织（CRO）和合同开发与生产组织（CDMO），提供临床试验和生产等领域的专业服务，以及负责运行试验和招募受试者的研究中心；
独立方，特别是机构审查委员会，负责评估伦理和安全性。

**作者注：**本系列文章由 James Smith 和 Kirsten Angeles 合作撰写。

概述

药物开发涉及多个层面，从临床试验到化合物，再到长长的法规清单……但在核心位置，你会发现人——专家团队和个体患者，每个人都在创新与监管的复杂交响曲中扮演着各自的角色。

这些利益相关方之间的互动受监管框架的约束，确保每个阶段都有制衡机制。该体系的设计意图是通过制度保障产生良好结果，而不依赖于单一公司甚至个人的表现——无论是监管机构制定的指导方针、申办方如何审核其供应商、独立专家委员会的参与，还是例行审计和检查。

与这些多元化的重要利益相关方建立并维护良好关系，对药物开发者至关重要。在以下章节中，我们将讨论关键利益相关方、相关人员以及如何与他们联系。

注意：本文的重点是讨论从开发到获批过程中的”受监管”利益相关方。显然，我们这里没有讨论的其他参与者也发挥着重要作用，例如参加试验和购买药物的人群、发表研究的医学期刊，以及药房等下游实体。

下表概述了本文讨论的所有利益相关方。

领域	利益相关方类别	详细信息
监管机构	国际指南制定	ICH / OECD / WHO 良好规范（GxP，x = 变量）指南及各地实施，例如：良好临床规范（GCP） - 用于临床试验的设计和实施；良好实验室规范（GLP） - 用于非临床（动物）研究的设计和实施；良好生产规范（GMP） - 用于药品生产。“GMP 物料”是指按照 GMP 标准生产的药物。
	地方法律和监管机构	联邦法律和监管机构如 FDA、EMA，执行合规标准，例如美国（21CFR210 用于 GMP，21CFR58 用于 GLP，21CFR 多个部分用于 GCP）。
药物开发者（“申办方”）	制药公司	生物技术公司和成熟的制药公司。例如，辉瑞和 BioNTech”申办”了 Comirnaty（mRNA 新冠疫苗）的开发。
	政府机构	如美国国立卫生研究院（NIH）等机构
	研究者发起的试验	个人（通常隶属于某机构），例如探索药物新给药方案。
供应商	合同开发与生产组织（CDMO）	为最终药品提供部分或全部组件的生产设施。
	合同研究组织（CRO）	动物研究提供商、专业实验室、物流/配送提供商、疾病/法规/申请等方面的顾问
	研究中心	主要研究者（PI）医师
独立委员会	机构审查委员会	机构审查委员会（IRB）
	独立监测委员会	安全数据库和数据安全监测委员会（DSMB）
	科学咨询委员会	例如，为监管机构提供评估的专家组
	患者权益倡导	患者权益倡导组织和非营利监督团体

监管机构

药物开发流程的基础是国家和国际组织提供的监管框架。

世界卫生组织（WHO）和国际人用药品技术要求协调理事会（ICH）在跨国标准化实践中发挥着重要作用。这种标准化旨在使药物更容易进入全球市场。

WHO 作为其章程的一部分，制定规范、标准和指南以促进药品质量保证。例如，它于 1983 年发布了实验室生物安全手册，定期更新并指导全球生物安全标准。
ICH 制定指南，然后在各国作为法律实施，为监管提供模板。一个例子是良好临床规范（GCP）指南（ICH E6），它为涉及人类受试者的临床试验设定了国际标准，被全球监管机构广泛采用。

基于 WHO 和 ICH 标准（如用于临床试验的 GCP 和用于药品生产的良好生产规范（GMP））以及定义相关标准的其他组织（如良好实验室规范（GLP）），美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等联邦机构制定了国家指南，规定临床试验、生产和医药产品营销的正确行为规范。

这些指南通常不仅仅是建议，而是被编入法律，要求严格遵守。例如，在美国，FDA 在《联邦法规》第21篇（CFR）中规定了对某些标准的遵守要求，其中包含关于最低生产或实验室规范和要求的法规。

监管机构如何监督标准？

监管机构对下文提到的几乎所有其他利益相关方进行检查和审计。审计通常是不预先通知的且非常彻底，因此很难蒙混过关。采用基于风险的方法来决定审计对象，即选择不合规时对公共健康风险最大的设施进行审计。这包括早期阶段的生产设施或已报告问题的早期阶段公司（例如，试验中出现了意外的安全问题）。FDA 在全球范围内检查制药设施，包括参与原料药和成品生产的设施。检查通常在临床试验期间、批准前进行，然后在批准后定期进行（如每隔几年）。FDA 还在自己的实验室或通过承包商测试一些药物，以检查它们是否符合其声称的/应达到的规格（约百分之一的被测药物未能达到既定的质量规格）。批准后，实际使用中的安全监测系统开始发挥作用（如 FDA 的不良事件报告系统）。

FDA 还对临床试验中心、制药公司、承包商和机构审查委员会（IRB）进行定期检查，以确保符合 GCP 指南。FDA 的生物研究监测运营办公室（OBIMO）负责监督国内和国外的临床和非临床研究检查。在 2022 年报告中，他们分享了对 766 次检查的摘要，涵盖必须遵守 GCP 的多个利益相关方，检查了未能遵守方案要求、记录不充分以及缺乏对临床研究的适当监督等问题。IRB 被发现存在会议记录、审查程序和文档方面的问题。

不遵守这些法规的代价可能很高。从 2003 年到 2016 年，制药公司在美国支付了 330 亿美元的罚款。违反 cGMP（现行良好生产规范，即美国版 GCP）可能导致罚款和监禁。一个数据库列出了自 2000 年以来制药公司支付的约 1120 亿美元罚款，涉及 1217 个案件。其中大多数是因为虚假宣传，并根据《虚假申报法》达成和解。一个近期的 GCP 违规及其后果的例子是辉瑞替换了其一项疫苗试验中一半的试验中心。

申办方

在讨论药物开发中的”申办方”时，我们指的是承担将新药推向市场任务的实体。这些实体可以是个人（如研究者发起的试验）、企业，也可以是医疗/政府机构（如美国国立卫生研究院 NIH 等联邦机构）。例如，辉瑞和 BioNTech”申办”了 BNT163b2（Comirnaty）——mRNA 新冠疫苗的开发。

申办方如何监督药物开发过程？

在药物开发中，申办方承担最终责任——也就是说，对行动或决策的最终责任归属于他们，即使将生产或临床试验等任务外包给第三方，他们仍需对任何不足或缺陷负责——这一点在 GCP 指南中被反复强调。

因此，申办方非常严格。他们的方法倾向于详尽的规划和严密的监控，以确保一切符合安全和监管指南。有人认为这些高标准是对新竞争者的便利壁垒。这可能有一定道理，但业内人士普遍认为，这些措施的存在是有充分理由的：保护受试者/患者的安全。

申办方还进行彻底的”供应商资质审核”流程，调查签约公司（或供应商——见下一节）满足监管要求的能力。这项审核可以涵盖从回答问题到接受全面现场审计的所有内容。本质上，如果供应商不符合所需的质量标准，他们将被取消考虑资格。典型的流程是同时评估 2-4 个供应商，然后决定与谁合作。

资质审核流程包括：

设施或试验中心的现场（或远程）审计
评估文档化的质量体系，包括标准操作程序（SOP）
审查人员能力和培训情况，包括与员工面谈
评估变更控制流程
技术能力分析
检查以往的质量或供应问题
核查报告合规问题的公开数据库（如 FDA 警告信）

签约后，申办方继续监测其表现以确保持续合规。这一点至关重要，因为如果监管机构审计申办方，审计范围可以延伸到申办方对其供应商的资质审核和监督质量。监管机构本身有时也会直接检查供应商。例如，FDA 可能会检查供应活性药物成分（API）的供应商，以确保其符合 GMP 标准（我们在下文讨论供应商审计）。GMP 审计清单示例可在此处获取。GCP 和其他指南的各种清单也存在。

当申办方审计生产供应商时，通常会花两天时间检查生产场所（如查看污染证据）、审查程序并访谈关键人员。FDA 上市前审计可能需要约五天；它们极其彻底。典型的流程大致如下：

**设施参观：**走访生产、实验室和仓储区域，观察实践操作。
**文件评估：**审查标准操作程序、批次记录、验证文件、质量协议和其他重要文件。
**员工面谈：**对不同级别的员工进行访谈，评估他们对法规和公司政策的理解。
**观察和评估：**遵守清洁度、设备校准、原材料质量等法规。

供应商

供应商是协助药物开发各阶段的外部组织或服务提供商。药物开发的许多方面都外包给他们，特别是那些无法为大规模药物开发建立足够内部基础设施的小型生物技术公司（类似于其他行业，如智能手机）。他们的工作紧密配合——CDMO 负责将药物变为现实，CRO 在研究中心招募受试者的协助下评估其疗效：

**合同研究组织（CRO）：**CRO 的角色非常多样，从涉及体外和动物研究的临床前研究到 I-IV 期临床试验和上市后监测。除了执行工作外，CRO 还为缺乏药物开发经验的小型公司提供专业知识。他们知道如何与监管机构沟通，也了解监管机构通常的期望。
**合同开发与生产组织（CDMO）：**顾名思义，CDMO 负责处理药物的生产和必要的生产工艺开发。“开发”这个词可能看起来有些神秘：它意味着创建生产工艺、对药物进行的各种检测以验证其功能和质量等，以及对所有这些进行测试。CDMO 可以提供制剂、分析服务、混合、包衣、转化、包装、序列化和运输，尽管不幸的是，单一组织有时（甚至经常）无法完成所有需要的工作。举一个例子，知名 CDMO Lonza 帮助开发了 Moderna 的 mRNA 新冠疫苗。
**研究中心：**研究中心是招募受试者和执行临床试验方案的场所。主要研究者（PI）领导研究中心，由医生、护士和其他医疗专业人员组成的团队提供支持。通常，研究中心是医院或门诊诊所的一部分，但也存在一些仅进行临床试验的专业中心。招募通常在多个研究中心同时进行。一些研究中心作为临床试验网络（CTN）进行合作，旨在统一标准操作程序下整合资源，从而简化试验流程。

还有各种专业承包商提供我们在此不详细讨论的各种服务，如动物测试设施、临床试验仓库、专业生产技术或特定管辖区域的监管咨询。

关于供应商的一些说明：

作为小型生物技术公司，你的业务对大型 CRO 来说价值不大，他们的主要客户是大型制药公司，所以预计会与他们的 C 或 D 级团队合作——这意味着即使他们声誉良好，对你来说可能也不够好。与较小的 CRO 合作通常意味着他们可能对你的项目投入更多，但在后期开发中可能无法运行更大规模的试验。这是一种权衡。
所有供应商的等待时间都可能非常长（CDMO 为 6-12 个月，CRO 为 1-6 个月，某些临床试验中心也是类似的时间范围）。

供应商如何确保药物开发的质量和安全？

值得注意的是，CDMO 和 CRO 在按照申办方的规格提供服务方面具有内在的经济利益（作为承包商，他们的声誉和未来业务取决于交付质量）。一些市值数十亿美元的公司的 CRO 甚至专门为申办方提供监测服务，监督其所有供应商的活动。那么，申办方和供应商如何保证药物开发的质量和安全？

常规使用不同的风险管理工具，如失效模式与影响分析（FMEA）和风险分析计划来预见潜在风险。
为确保问责和合规，每个相关行动和文件都带有时间戳并存储在质量管理系统（QMS）中以供未来审查，提供透明的审计追踪。
当风险变成问题时，通过纠正和预防措施（CAPA）系统地解决。（如果您想了解更多关于质量管理程序的信息，我们在另一篇文章中列出了一些好的参考资源。）
值得注意的是，PI 在职业上也有义务确保受试者得到最佳照护和符合伦理的对待。

独立方

我们刚才讨论了前述利益相关方如何确保和监督药物开发中的质量、伦理和安全——而这正是独立方的唯一目的。

机构审查委员会是 GCP 指南中提到的第一个利益相关方。在美国，1974 年《国家研究法案》规定任何涉及人类受试者的生物医学或行为研究必须设立 IRB，FDA 也要求任何涉及人类的药物开发必须设立 IRB。

机构审查委员会（IRB）**：**由至少五名药理学、医学、生物伦理学专家和患者代表组成。他们提供独立的科学审查和伦理监督，确保受试者的尊严、权利和福利得到尊重，风险降到最低。IRB 可以是独立的，也可以隶属于学术机构或医院。
**监测委员会：**此外，由申办方为单个试验组建的监测委员会越来越普遍。最简单的形式是独立医学监查员（IMM），对临床试验中持续发生的安全事件进行独立审查。数据安全监测委员会（DSMB）是独立专家组，同时审查临床试验中的安全事件和产生的数据。
科学咨询委员会（SAB）**：**它们形成与监管机构或公司相关的临时或永久机构，由独立科学专家组成。SAB 为新技术、审批考量或监管程序提供独立的概述、分析和评论。
患者组织在指南或法律中通常不被视为正式药物开发流程的一部分。但他们深度参与对所有其他利益相关方（包括监管机构）的倡导和监督。例如以患者为中心的结果研究所（PCORI）或公共倡导团体和非营利监督组织，如公民健康研究团体。

如何与利益相关方取得联系？

**监管机构：**与监管机构的互动不容易促成，你应该只就真正需要的问题与监管机构讨论。

**指导文件：**首先应查看监管指导文件，其中描述了他们对某一主题的（有时非常具体的）思考（具体示例请参见 FDA 指导文件数据库）。虽然技术上只是指导——即不具有法律约束力，但应假设监管机构会期望你遵循这些建议，除非你有强有力的科学理由不这样做。

**顾问：**有很多前监管人员或来自制药公司或生物技术公司的前监管专业人员可以作为顾问聘用。这可以避免浪费与监管机构交流的宝贵时间。找到你需要的特定人选的最佳方式是与其他公司交流并获取推荐。检查其在管辖区域、适应症和治疗方式（如小分子药物与生物制品）方面的经验。预计每小时费用在 200 至 500 美元之间，资深人员有时会显著更高。
**官方渠道：**当你准备好与监管机构互动时，根据目标国家和开发阶段有不同的方式。确保尽早了解何时可以与监管机构互动，并争取每次互动机会。有些是可选的（如 INTERACT 会议），而另一些（如 pre-IND 会议）基本上是必需的。
还有各种值得参加的监管会议：

FDA 会议和研讨会，

BIO 国际大会，
药物信息协会会议，
其他监管会议
**申办方：**与申办方互动最有效的方式可能是通过治疗领域特定的会议。在预订下一个出现在你收件箱中的会议之前先咨询——会议很多，不幸的是，很多没有什么价值。摩根大通医疗保健大会是众多投行活动之一，其中一些很难获得参加资格。
CRO 和 CDMO：会议、行业名录、推荐（强烈建议）或直接通过网站联系可能效果最好。他们几乎总是很乐意与你交谈。理想情况下，你应该尽快接触到非商务开发人员，以便评估他们的实际专业能力，并带上或联系你方的专家来协助评估。
**研究中心：**CRO 几乎总能提供他们过去合作过的研究中心名单。此外，Clinicaltrials.gov（或各国对应平台）等数据库列出了为特定临床试验招募受试者的研究中心。除此之外，还可以查找拥有会员名录的专业协会、大学和研究机构的知名教职人员和校友简介，或参加可能邀请医学专家作为演讲者的行业活动。
**独立委员会：**虽然存在目录，但应就选择哪个 IRB 进行合作咨询研究中心和 CRO 的建议。鉴于其独立性质，即使覆盖相同的受试者群体和干预措施，不同 IRB 的时间线和保守/进步程度也可能大不相同。DSMB 最好由该领域的资深专家组成，例如来自医学学会、学术出版物或个人网络。可通过专业机构、教育机构或其官方在线渠道联系。
**公众参与和非营利组织：**参加社区活动，访问组织的网站，甚至关注他们的社交媒体。