Die 100-Stunden-Klinische-Studie

Bei Alvea haben wir viel darüber nachgedacht, wie man klinische Studien schneller durchführen kann. Irgendwann haben wir sogar überlegt, ob wir eine Tierversuchsanlage, eine Herstellungspipeline, ein Labor und ein Studienzentrum in ein großes Flugzeug bekommen könnten. Während das verrückt klingen mag, ist die Menschheit zu erstaunlichen Dingen fähig, wenn wir uns entscheiden, etwas erreichen zu wollen - einschließlich Burger Kings auf Militärbasen im Ausland. (Ich habe diesen Twitter-Post nicht auf Fakten geprüft, aber er illustriert gut, dass die Menschheit sogar viel banalere Dinge hinbekommt)

Das Nucleic acids On-demand Worldwide (NOW)-Programm von DARPA ist eine der wenigen Initiativen, die eine Herstellungsplattform zur schnellen Produktion medizinischer Gegenmaßnahmen (MCM) finanziert. Schnelle Herstellung allein reicht jedoch nicht aus: Wir müssen auch die Wirksamkeit und Sicherheit der MCMs bewerten und sie der relevanten Bevölkerung verabreichen. Dies ist eine immense operative Herausforderung, die von NOW nicht adressiert wird. Zur Veranschaulichung: Ein kürzlicher Ebola-Ausbruch hatte zwei Impfstoffkandidaten, war aber zu langsam, um die Tests zu starten, und rekrutierte niemanden, obwohl es mehr als 100 Fälle gab.

Bill Gates skizziert in seinem GERM (Global Epidemic Response and Mobilization)-Teamvorschlag die Bedeutung eines internationalen Teams mit Feuerwehrmentalität, wenn neue Pathogene mit Pandemiepotenzial auftauchen. Nach meinem Kenntnisstand wird GERM derzeit nicht ernsthaft verfolgt.

Innerhalb von Tagen nach Erkennung eines Ausbruchs könnte meiner Überzeugung nach ein kleines Team ca. 1.000 Dosen eines beliebigen gelagerten Impfstoffkandidaten verteilen und Ringimpfungsstudien zur Bewertung der Wirksamkeit der Kandidaten aufsetzen. Sie würden mit vorab genehmigten Dokumenten und ohne Abhängigkeiten von externen Anbietern arbeiten, wodurch Zeitrahmen auf Tage oder Wochen statt Monate reduziert werden. Und natürlich würden wir alles in einen A380 packen. Wenn die USA im Zweiten Weltkrieg Eis-Schiffe hatten, sollten wir in den 2020ern Impfstoff-Flugzeuge haben.

Hier ist der Entwurf, den wir bei Alvea entwickelt haben, um dies Realität werden zu lassen. Unser “lokaler Notfalleinsatz”-Ansatz ist komplementär zu CEPIs 100-Tage-Mission, die sich darauf konzentriert, Impfstoffe innerhalb von 100 Tagen nach Erkennung eines gefährlichen Pathogens für die Massenproduktion bereit zu haben.

Pharmazeutische 100-Stunden-Einsatz- und Bereitschaftsteams

Rettungsdienste, Feuerwehr und Polizei orientieren sich daran, in weniger als 15 Minuten an einem Einsatzort einzutreffen. Erhebliche Investitionen in dezentrale und mobile Bereitschaft, strukturiertes und wiederholtes Training, algorithmische Ausführung und umfangreiche Technologie-F&E ermöglichen dies.

Die Menschheit braucht eine vergleichbare pharmazeutische Bereitschafts- und Einsatzfähigkeit, um Pandemien im Keim zu ersticken: Bei einer exponentiell wachsenden Bedrohung ist Geschwindigkeit der entscheidende Faktor.

Wenn ein Pathogen den menschlichen Körper angreift, liefert das angeborene Immunsystem schnell die erste Antwort, gewinnt Zeit und unterdrückt die Pathogenität, bevor die spezifischeren Prozesse des adaptiven Immunsystems wirksam werden. Damit die Menschheit auf eine neue Pandemiebedrohung vorbereitet ist, ist Entwicklung in zwei analogen Bereichen nötig:

• Breit wirksame Impfstoffe und Therapeutika, die für den sofortigen Einsatz und die Bewertung bei Ausbruchsbeginn gelagert werden

• Extrem schnelle gezielte Produktentwicklung und -bereitstellung nach Ausbruchsbeginn

Hier argumentieren wir, dass ein 100-Stunden-Zeitrahmen ein ehrgeiziges, aber realistisches Ziel für eine Erstreaktion auf einen Ausbruch ist. Innerhalb von 100 Stunden nach Identifikation eines potenziellen Ausbruchs (T0) sollten gelagerte breit wirksame pharmazeutische medizinische Gegenmaßnahmen (MCMs) in vorab genehmigten klinischen Studien eingesetzt und gezielte Impfstoffkandidaten und Therapeutika für Tests produziert werden, wobei die Hochskalierung der Herstellung parallel beginnt. Nukleinsäure-Medikamente stellen eine vielversprechende Technologie dar, die derzeit für die pharmazeutische Pandemievorsorge und -bekämpfung verfügbar ist. Anders als bei jeder anderen Modalität können Nukleinsäuren wie RNA und DNA die Grundlage von Therapeutika, Impfstoffen und Kombinationsprodukten bilden, was eine große Vielfalt an Medikamenten aus einem einzigen Herstellungsprozess ermöglicht. Entscheidend ist, dass es eine “Plug-and-Play”-Technologie mit umfangreichen Sicherheitsdaten und enormen globalen Herstellungskapazitäten ist, die in Katastrophenszenarien schnell zur Herstellung wirksamer Impfstoffe eingesetzt werden könnte.

Ein pharmazeutisches 100-Stunden-Einsatz- und Bereitschafts-Team (PREP-Team) muss mit der Mission etabliert werden, Ausbrüche einzudämmen und Leben zu retten. Es würde rund um die Uhr verfügbar sein, um Medikamente gegen Pathogene herzustellen, einzusetzen und deren Wirksamkeit am Ort des Ausbruchs zu bewerten. Ein 100-Stunden-Zeitrahmen für pharmazeutische Notfallmaßnahmen könnte den Unterschied zwischen einer blühenden Gesellschaft und Millionen von Toten ausmachen.

Breit wirksame Impfstoffe und Therapeutika, die für den sofortigen Einsatz und die Bewertung bei Ausbruchsbeginn gelagert werden

Wir argumentieren, dass der optimale Ansatz zur Pandemieunterdrückung viele verschiedene MCMs erfordert, um ein Spektrum von Bedrohungen abzudecken. Diese müssen schnell zugänglich und für den Einsatz am Menschen bereit sein. Viele derzeit gelagerte Impfstoffe zielen auf bestimmte Stämme von Pathogenen ab und werden entweder nicht nützlich sein oder im Falle einer Pandemie aktualisiert werden müssen. Bestehende Lagerbestände enthalten große Mengen weniger Impfstoffe (bis vor kurzem ging etwa die Hälfte des US-Nationalen Vorratslagerbudgets für Anthrax-Impfstoffe) und Therapeutika.

Breit wirksame pharmazeutische MCMs, die zehn oder mehr Stämme einer Virusfamilie abdecken, haben das Potenzial, eine wirksame sofortige Reaktion in den frühesten Stadien eines Ausbruchs zu sein. Sie ermöglichen die Unterdrückung oder den Zeitgewinn in Kombination mit anderen nicht-pharmazeutischen Interventionen (NPIs), bis gezieltere Ansätze verfügbar sind.

Extrem schnelle gezielte Produktentwicklung nach Ausbruchsbeginn

Die gezielte Produktentwicklung muss beginnen, sobald eine Bedrohung identifiziert ist. End-to-End integrierte und automatisierte Arzneimittelentwicklungs- und Herstellungsprozesse können experimentelle Chargen, die für den Einsatz am Menschen geeignet sind, innerhalb von Tagen statt Wochen oder Monaten erzeugen.

Vorab genehmigte, virusagnostische Herstellungsprozesse, Chargenfreigabespezifikationen und analytische statt präklinischer Tests würden dies erleichtern. Die Entwicklung muss unabhängig von externen Dienstleistern, Lieferketten und langsamen biologischen Prozessen (wie zellbasierter Herstellung) sein. In Friedenszeiten wird ein konstanter Bereitschaftszustand mit regelmäßigen Gerätetests und Prozessvalidierungen aufrechterhalten. Bemerkenswert ist, dass es weitaus praktikabler ist, Zutaten für die Herstellung der ersten 1.000 Dosen eines Medikaments zu lagern als Dutzende Millionen.

Andere ehrgeizige Vorschläge zur Beschleunigung der Pandemie-Produktentwicklung existieren. CEPIs 100-Tage-Zeitplan für einen zur Zulassung bereiten Impfstoff erlaubt ca. 30 Tage für die Entwicklung und Herstellung pathogenspezifischer Impfstoffe für den klinischen Einsatz, wobei das Design in nur 2 Tagen möglich ist. Während COVID-19 waren wir nicht weit davon entfernt: Moderna stellte die ersten Chargen ihres Impfstoffs 42 Tage nach Veröffentlichung der Sequenz her. Mit aktueller Technologie dauert es nur ca. eine Woche, um eine experimentelle Charge mRNA-Impfstoff aus der Impfstoffsequenz herzustellen. Dieser Zeitrahmen kann durch Stapeln und Automatisieren bestehender Technologien auf Tage komprimiert werden.

Pharmazeutisches 100-Stunden-Einsatz- und Bereitschafts-Team (PREP) / Spezialkräfte

Selbst in Krankenhäusern und obwohl sie selbst Gesundheitsexperten sind, übergeben Nicht-Notfallärzte und -pflegekräfte Patienten, die eine CPR benötigen, schnell an spezialisierte Teams, um eine bestmögliche Versorgung sicherzustellen. Zeit und Expertise zählen. Ebenso ist der Wert einer pharmazeutischen Reaktion exponentiell größer, je näher an T0 sie verfügbar ist. Jede Stunde exponentiellen Wachstums reduziert die Wahrscheinlichkeit einer Eindämmung. Der volle Wert breit wirksamer pharmazeutischer MCMs und schneller Entwicklung wird daher nur mit Ressourcen realisiert, die der Bereitstellung und Entwicklung von MCMs bei den frühesten Anzeichen von Ausbrüchen gewidmet sind. Das Pharmazeutische Einsatz- und Bereitschafts-Team (PREP) wird diese Funktion mit folgenden Fähigkeiten erfüllen:

• Bereitstellung gelagerter breit wirksamer pharmazeutischer MCMs gegen alle Virusfamilien: sofortiger Zugang zu dezentralisierten Lagern vorab genehmigter pharmazeutischer MCMs und Kapazität, diese in vorab genehmigten Studien am Ausbruchsort per Flugzeug und Hubschrauber einzusetzen und zu evaluieren

• End-to-End-Sequenzierung, automatisierte Arzneimitteldesign- und Entwicklungssysteme: Technologie für “Point of Care”-Design und -Entwicklung neuartiger RNA-Medikamente mit minimaler menschlicher Beteiligung

• Ultraschnelle zellfreie GMP-Grade-mRNA-Herstellung: vollständig automatisierte Herstellung einschließlich Prozesskontrolle und Chargenfreigabe, die die Herstellung jedes gelagerten RNA-MCM in einem zugelassenen Prozess aus der Ferne ermöglicht (z.B. falls Transport scheitert) und die Herstellung gezielter MCMs, die durch KI-gestützten Design- und Entwicklungsprozess produziert wurden, für sofortige Tests am Menschen

• Containerisierte Infrastruktur-Bereitstellung zum Ausbruchsort: containerisierter vollständiger Infrastruktur-Stack (Sequenzierungstechnologie, Herstellungsausrüstung, gelagertes MCM- und Zutatendepot, klinisches Studienzentrum, Software-Stacks usw.) 24/7 transportbereit per Flugzeug, Schiff oder Straße

• Umfassend geschulte und zertifizierte Ausführungsalgorithmen: der gesamte “neues Pathogen bis Erstanwendung am Menschen”-Prozess kodifiziert in Standard Operating Procedures und Algorithmen, ähnlich denen von CPR-Fachleuten

• Einhaltung des 100-Stunden-Zeitplans: Eine Übersicht der Ereignisse in den ersten 100 Stunden der Bereitstellung ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Meilensteine des 100-Stunden-Zeitplans

Stunde	Meilenstein
1	Empfang und Verifizierung des Ausbruchssignals. Alarmierung der PREP-Teammitglieder.
2	Bestätigung des Ausbruchs und sofortige Entsendung des Bereitschafts-Erkundungsteams mit einem Illumina NextSeq (oder ähnlichen) metagenomischen Sequenzierungsgerät per Flugzeug. Eine Batterie schneller PCR-/Lateral-Flow-Tests für bekannte Pathogene und Pathogenfamilien. Aktivierung zusätzlicher Teammitglieder. Koordination und Fernanweisungen für lokales Nicht-PREP-Personal (Probenahme, Kontaktnachverfolgung usw.)
5	Erkundungsteam trifft am Ausbruchszentrum ein und führt weitere Bestätigungsschritte durch, inkl. umfassender Batterie von Schnelltests, und richtet lokales Hauptquartier ein. Entsendung der ersten PREP-Untereinheit zum Ausbruchszentrum. Fortgesetzte Fernschulung des lokalen Nicht-PREP-Personals zu bevorstehenden Verfahren.
10	Erste Untereinheit beginnt mit der Aufnahme in vorab genehmigte Ringimpfungs- und Therapiestudie mit Verdachtsfällen unter Verwendung gelagerter MCMs basierend auf früher Pathogencharakterisierung. Frühe Charakterisierung wird an globale RNA-Herstellungsstandorte kommuniziert, um mit der skalierten Herstellung des relevanten gelagerten MCM zu beginnen. Automatisierter Arzneimittelentwicklungsprozess beginnt. Bei Fehlalarm werden Operationen angepasst und Teams zurückgerufen.
20	Entsendung der zweiten PREP-Untereinheit mit weiterer Spezialausrüstung. Lokales Hauptquartier am Ausbruchsort etabliert. Beginn der GMP-Herstellung des ersten gezielten Kandidaten.
30	Ringimpfung mit gelagerten Impfstoffen & Therapeutika für alle bekannten (Kontakt-)Fälle in vorab genehmigter Studie abgeschlossen.
50	Impfung aller lokalen Gesundheitsfachkräfte mit gelagerten Therapeutika abgeschlossen. Beginn der GMP-Herstellung des zweiten gezielten Wirkstoffkandidaten.
75	Beginn der GMP-Herstellung des dritten gezielten Wirkstoffkandidaten. Erste Ergebnisse der Ringimpfungsstudie in kontinuierlich aktualisierter Open-Access-Datenbank veröffentlicht.
100	Frühe Ergebnisdaten aus den Bemühungen mit gelagerten MCMs verfügbar. 1.000 Dosen des ersten gezielten Kandidaten für Verabreichung und Einsatz in lokaler Studie verfügbar. Technologietransfer an hochskalierte Herstellungsstandorte. Impfzentrum in Zusammenarbeit mit lokalen Behörden eingerichtet.